Turna Gıda’nın sütlaçları çok tutulmaya başladı.

Geçen gün marketten aldığım Teka marka sütlaç ve toz pudingler pek hoşuma gitti doğrusu. Sonra internetten araştırdım izmir’de üretilen yerli malı bir ürün olduğunu duydum. Tavsiye ederim. Hem sağlıklı hemde çok güzel bir tadı var. inceleyin bi isterseniz http://www.aturnagida.com/

ANTİMİKROBİK İLAÇLAR

Antienfektik tedavinin temel amacı,enfeksiyon hastalıklarının ilaçla tedavisidir.Kemoterapi,ehrlich 19.yyda ortaya atmış olduğu bir terim olup mikrorganizma ve parazitleri konakçıya zarar vermeden öldürebilen ilaçlarla yapılan tedavidir.Antimikrobik ilaçlar terimi hem antibakteriyel ilaçlar hemde antibiyotikler için ortak kullanılır.Antibiyotikler mikroorganizmalar tarafından oluşturulan maddelerdir.ÖR:penicillin penicillium natatum adı verilen bir küf mantarı tarafından üretilir.Antibakteriyel ajanlar araştırma labratuvarlarında geliştirilen bileşiklerdir.ÖR:sülfanamidler..

Antimikrobik ilaçlar bugün 5 temel mekanizma ile etkili olduğu bilinmektedir.

1.Bakteri hücre duvarının sentezinin inhibe edilmesi.

2.sitoplazmik membranın permeabilitesinin artması.

3.bakteri ribozomlarındaki protein biyosentezinin engellenmesi.

4.nükleik asit sentezinin bozulması.

5.intermedier(hücre içi olaylar)biyokimyasal metabolizmanın bozulması.

Antibiyotikler,kimyasal maddelerdir ve bunlar belirli bazı mikroorganizmalar tarafından üretilen ve diğer mikroorganizmaları öldüren veya inhibe eden etkiye sahiptirler.Antibiyotikler kemoterapatik ajanların özel bir sınıfını oluştururlar ve bunlar doğal ürünler olmaları(mikrobiyal aktivite ürünleri)bakımından sentetik kimyasallardan(insan aktivitesi ürünlerinden)ayrılırlar.Antibiyotikler büyük ölçekli mikrobiyal prosesler yoluyla üretilmiş maddelerin en önemli sınıfını teşkil ederlerler.Pekçok antibiyotiğin keşfedilmesine rağmen tıpta pratik değeri olan belkide %1’den daha azdır. Bu yüzden enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde ciddi bir öneme sahip olması bakımından kullanışlıdır.Bundan başka bazı antibiyotikler kimyasal modifikasyonlarla daha fazla etkin kullanılabilirler.Bunlara semisentetik antibiyotikler denir.Mikroorganizmaların antibiyotiklere ve diğer kemoterapatik ajanlara hassasiyeti değişiklik göstermektedir.Gram(+) bakteriler antibiyotiklere Gram(-) bakterilerden genellikle daha hassastırlar.Bir antibiyotik hem Gram(-) hemde Gram(+) bakterileri etkileyebilmektedir. Böyle antibiyotiklere geniş spektrumlu antibiyotikler denir.(broad spectrum) Genelde geniş spektrumlu antibiyotikler dar spektrumlu antibiyotiklerden daha yaygın medikal kullanım alanı bulurlar.Çünkü dar spektrumlu alanlar sadece tek bir grup mikroorganizmaya etkilidirler.Belkide dar spektrumlu bir antibiyotik mikroorganizmaların kontrolü için oldukça değerli olabilir.Antibiyotikler ve diğer kemoterapatik ajanlar kimyasal yapıları veya etki şekillerine göre gruplandırılabilmişlerdir.Daha önce belirttiğimiz gibi bakterilerde antibiyotik etkisinin en önemli hedefi hücre duvarı,sitoplazmik membran,protein ve nükleik asitlerin biyosentez prosesleridir.Bazı kemoterapatik ajanlar hücre metabolizmasında ihtiyaç duyulan önemli üreme faktörlerini taklit ederek çalıştıkları için üreme faktör analoglarıdır.Mikroorganizmalar tarafından üretilen antibiyotikler kimyasal bakımdan statik veya sidal bileşenler şeklinde ayrılmışlardır.Hastalık etkeni olan mikroorganizmalar çok çeşitli olabilirler.Bu mikroorganizmaların yapısına göre gelişen hastalıklar,bakteriyel enfeksiyon hastalıkları,mantarların oluşturduğu hastalıklar,protozoonların neden olduğu hastalıklar,viral hastalıklar,vermiformlar(plathyhelminthes grubu)olarak sınıflandırılabilirler.

Antimikrobik spekturum

Bir antibiyotik ilacın spektrumu,o ilacın enfeksiyon yerindeki etkin konsantrasyonundan etkilenen mikroorganizma türlerini gösterir.Fazla sayıda bakteri ve mikroorganizma türlerini karşı etkili olan ilaçlar geniş spekrumlu kemoterapatikler olarak nitelendirilirler.

Etkinin tipi

Kemoterapatikler mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 grupta incelenirler

1.Bakteriostatik etki:Bakteri hücrelerinin gelişmesi ve üremesi önlenmiştir.Bakteriyi doğrudan öldürmezler,gelişmesi ve üremesi duran bakteri vücudun normal savunma mekanizmaları tarafından kolayca yok edilir.ÖR:Tetrasiklinler”chloromphenical”,”sülfonomidler”,”makrolidler”ve”linkozamidler”dir.(grup adları dır.antibiyotik isimleri değil)

2.Bakterisid etki:Bakteri hücresini doğrudan yok ederler.ÖR:penicilinler,sefolosporinler,aminoglukozidler,kinolonlar,rifamicin,vancomycin,nitroimidazoller..gibi.

Enfeksiyonların tedavisinde ilaç seçiminde eğilim daha çok bakterisid etki gösteren ilaçlaradır.Çünkü bu ilaçlar enfeksiyonu daha hızlı bir şekilde ortadan kaldırırlar ve patojenlerin bu ilaçlara direnç geliştirebilme süreleri kısadır.

(septisemi,mikroorganizmanın kana geçmesi)

Etkinin potensi

Antimikrobik ilaçların,bakteriostatik etki gücünün kantitatif göstergesi minimum inhibitör konsantrasyonudur.(MIC) Bakterisid etki gücünün göstergesi ise minimum bakterisital konsantrasyonudur.(MBC) Bu değer sıvı kültür ortamında standart koşullarda bakterilerin % 99.9 dan fazlasını öldüren minimum ilaç konsantrasyonudur.

Direnç(rezistanslık)

Antibiyotiklerin hepsi tüm mikroorganizmalra karşı etkili degildir.Bazı mikroorganizmalar bazı antibiyotiklere karşı doğal dirençlidirler.Antibiyotik direnci mikroorganizmanın kalıtsal bir karakteri olabilir veya kazanılmış olabilir.Mikroorganizmaların antibiyotiklere kaşı doğal dirençli olmasının pek çok sebebi vardır.

1.organizma,antibiyotiğin inhibe edeceği strüktürden yoksun olabilir.ÖR:bazı bakteriler “mikoplazma”,tipik bir bakteri duvarına sahip olmadığından penicillinler karşı dirençlidirler.

2.Mikroorganizma antibiyotiğe karşı impermeabl(hücre içine girmesi engellenmez)olabilir.ÖR:Gram(-) bakteriler penicillin G’ye karşı impermeabl dır.

3.mikroorganizma antibiyotiği inaktif bir forma çevirme kabiliyetinde olabilir.ÖR:Pekçok staphylococ b-lactamaz içermektedirki bu enzim penicillinlerin çoğunda b-lactam halkasını koparır.

4.Organizma,antibiyotiğin hedefini modifiye edebilir.

5.Genetik degişiklikler ile metabolik yollarda alterasyon gerçekleşebilir.Böylece antimikrobial ajan bloklanır ve organizma direnci bir biyokimyasal yol geliştirir.

6.Organizma hücre içerisine giren antibiyotiği dışarıya atma yeteneğindedir.Buna efflux denir.Antibiyotik direçliliği genetik olarak ya kromozomlar tarafından veya plazmidler tarafından kontrol edilir.Plazmidler tarafından kontrol edildiği durumlarda plazmidlere rezistans plazmid denir.(R-faktör) ve bu durumdaki plazmidler R-faktörü olarak isimlendirilir.Antibiyotik dirençliliğin varlığını ortaya koymak için klinik materyallerden izole edilen mikroorganizmaların antibiyotik hassasiyet testlerine tabii tutulması gerekir.

Penicilinler

Penicilinler b-lactam grubu antibiyotikler içerisinde yer alır. İlk kez 1928’de Fleming tarafından bir mantar olan penicillium notatum’un salgıladıgı antibakteriyal bir maddenin staphyllococ kültürlerinde lizise neden oldugu fark edilmiş ve bu antibakteriyel maddeye penicilin demiştir.Daha sonra 1940’lı yıllarda Florey ve arkadaşları tarafından yeterli düzeyde saflaştırılmış ve klinik kullanımıyla ilgili çalışmalar başlatılmıştır. O tarihten bu günekadar bir çok penicilin türevi geliştirilerek bakteriyal patojenlerin neden oldugu durumlarda sıklıkla sıklıkla kullanılabilir duruma gelinmiştir.Bütün penicilinler temel yapıyı 6-Aminopenisillonikasit yani “APA” çekirdeği oluşturur. 6-APA bir b-lactam halkası ile buna bağlı bir tiazolidin halkasından ibarettir. 6-APAçekirdeğine değişik yan zincirlerin eklenmesiyle önemli farmokolojik ve antibakteriyal farklılık gösteren bir çok penicillin türevi elde edilmiştir

Penicilinlerin sınıflandırılması

Penicllinlerin etki spektrumlarına göre pratik anlamda 4 gruba ayrılırlar

1.temel penicillinler(benzil penicillinler)

2.penicillinoza dirençli penicillinler

3.geniş spektrumlu nonantipseudomonal penicillinler

4.antipseudomonal penicilinler

Gram(-) bacillere karşı değişik derecelerde etkili olan geniş spektrumlu penicillinler:

1.İkinci kuşak penicilinler (omoksisilin,ampisilin,siklosin,bakampisilin)

2.3.kuşak penicilinler (karbenisilin,tikarsilin )

3.4.kuşak penicilinler (ozlosin,mezdolosin,piperasilin,amidosilin)

şeklindede sınıflandırılır.

Antibakteriyal etki mekanizmaları ve direnç gelişimi

Penicilinler,bakteriyal hücre duvarının sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler.Bakterilerin hücre duvarının sentezinde,peptidoglikonlar transpeptidasyon yolu ile birbirine bağlanırlar.Diğer b-lactam antibiyotiklerde olduğu gibi penicilinlerde bakteri hücre duvarının iç yüzeyinde bulunan ve transpeptidasyon basamağında enzim olarak rol oynayan penicilin bağlayıcı proteinlere(transpeptidaz,karboksilipeptidaz ve endopeptidaz) bağlanarak hücre duvarının yapımının bozulmasının ve bakterinin ölmesine neden olurlar.Penicilinler aynı zamanda hücre duvarının yapısal bütünlüğünü bozan bakteriyal otolizinleride aktive ederler.Değişik bakteri türlerindeki penicilin bağlayıcı proteinlerin (PBP:Penicilin binding protein) işlevi ve penicilinlerin bunlara karşı affinitesi farklı olduğundan penicillin bağlayıcı proteine görede penicilinlerin antibakterial etki spektrumları farklılık gösterir.

Bakterilerin penicilinlere karşı direnç gelişmesi başlıca 3 mekanizmayla olur.

1.penicilin bağlayan proteinlerde değişiklik(PBP):Bu proteinlerde mutasyonlarla ortaya çıkan değişiklikler penicilinlerin bağlanmasını etkileyerek peniciline karşı direnç gelişmesine neden olur.

2.penicilinlerin hücre içine denetrasyonun bozulması:Penicilinler hücre duvarında bulunan porlardan geçerek hücre içine denetre olurlar.Bu porlarda mutasyonla ortaya çıkan değişiklikler penicilinin hücre içine geçişini engelleyerek direnç gelişimine neden olur.

3.b-lactamazlarla penicilinlerin inaktive olması:Penicilinler ve diğer b-lactam antibiyotiklerde,antibiyotiğe karşı direnç gelişmesinde en önemli mekanizmayı b-lactamaz enzimlerle antibiyotiğin inaktive edilmesi oluşturur.Klinik uygulamalarda en önemli direnç mekanizması budur.Gram(+) ve Gram(-) bakterilerin salgıladıgı b-lactamaz enzimi penicilinin yapısında bulunan b-lactam halkasındaki amid bağını parçalayarak antimikrobil etkinin ortada kalkmasına neden olur.

b-lactamazlar bakterilerde sentezini kontrol eden genlerin yerleşimine göre

a.plazmidler aracılığıyla

b.kromozomlar üzerindeki genler aracılığıyla oluşturulanlar olmak üzere 2 gruba ayrılırlar.

Staphylococ ve diğer Gram(+) bakterilerde b-lactamazlar plazmide bağımlı olarak sentezlenirler ve bakteri dışına salgılanırlar.Bu şekilde salgılanan b-lactamazlar antibiyotiğe hücre duvarına ulaşmadan parçalarlar.Gram(-) lerde b-lactamaz oluşumu plazmid veya kromozomlara bağlıdır ve periplazmik aralıkta bulunur.

Penicilinlerin farmokolojik özellikleri

Mide asidine karşı penicilinlerin stabilitesi değişiktir.Penicilin G düşük PH’’da stabil olmadığı için oral yolla alındığında yeterli serum düzeyi sağlanamaz.Penicilin V asit ortamda daha stabil olduğundan gastrointestinal kanaldan daha iyi absorbe edilir.Fakat bazı patojenlere özellikle neisseria gonaerhoroea karşı Penicilin G’dendaha az etkilidir.Penicilin G intramüsküler yolla verildiğinde 15-30 dakika içinde plazma konsantrasyonu maksimum düzeye ulaşır.Yarılanma ömrü 30 dakikadır.Bu nedenle intramüsküler veya intravenöz olarak 4-6 saat aralıklarla tekrarlanması gerekir.

Penicilin G

Penicilin G ,streptococ,meningococ,gonococ lara (b-lactamaz üreten suşlar hariç) anaerobların çoğuna Gram(+) bacillere ve diğer bir grup organizmalara karşı oldukça etkilidir.Penicilin V (penoksi metil penicilin) benzil penicilinin (penicilin G)oral yolla iyi absorbe edilen şeklidir.Minör(basit) oral enfeksiyonlar farenjit duyarlı organizmalar ile oluşan minör yumuşak doku enfeksiyonlarımn ve bazı enfeksiyonlarda etkilidir.Penicilin V’nin etki spektrumu Penicilin G ‘ye benzer ancak N.gonorhorea’ya daha az etkilidir.

Sefalosporinler(cephalosporins)

Sefalosporinler “C” adıyla bilinen ilk sefalosporin 1945 yılında DR.Bruzo tarafından cephalosporium acremonium bir manatrdan fermantasyon yoluyla izole edilmiştir.Cehpalosporinlerin ana çekirdeği 7 amino sefolosporanik asittir.Bu çekirdeğe yan zincirlerin eklenmesiyle semisentetik bileşiklerin üretilmesi mümkün olur.

Sefalosporinlerin etki mekanizmaları

Sefalosporinler,tıpkı penicilinler gibi bakteri hücre duvarı oluşumundaki basamaklara katalize eder ve penicilin bağlayan proteinler olarak bilinen enzimleri inhibe ederek bakterisid etki gösterirler.Bu enzimler türden türe değişiktir.Genellikle eski sefalosporinler staphylococcus aerousun penicilin bağlayan proteinlerine yüksek affinite gösterirler.Buna karşılık sefotaksim,seftrizoksim,seftriakson,sefoperazon,sefttazidin…gibi yeni sefalosporinlerin Gram(-) bakterilerin hedf proteinlerine affinitesi çok daha belirgindir.

Sefalosporinlerin direnç mekanizmaları

Bakteriler sefalosporinlere 3 yolla direnç kazanırlar.

1.Gram(-) bakterilerin dış membranında bulunan porin kanallarında değişim sonucu antibiyotiğin bakteri hücresine girişinin engellenmesi

2.Penicilin bağlayan proteinlerde(PBP) değişim sonucu antibiyotiğin hedef proteinlere bağlanamaması.

3.Antibiyotiği inaktive eden b-lactamazın üretilmesi

Porin kanallarında değişim sonucu dış membran geçirgenliğinin azalmasına bağlı olan direnç gelişimi oldukça nadirdirBuna karşılık bazı bakterilerde ÖR:Enterococ larda bulunan penicilin bağlayan proteinle tüm sefalosporinlere direnç gösterirler.Staphylococların PBP’leri 3.kuşak sefalosporinlere eski kuşaklara nazaran daha az bağlanır.Metisiline dirençli S.aerous suşlarındaki metisilin direnci b-lactamlara dayanıklı yeni bir PBP sentezine bağlı olduğu için bu suşlar tüm sefalosporinlere dirençlidir

b-lactam antibiyotiklere karşı direnç gelişiminde en sık gözlenen mekanizma b-lactamaz üretimiyle antibiyotiğin inaktivasyonudur.

Gram(+) bakteriler arasında b-lactamaz üreten en önemli patojen Staphyllococus aereus tur.S.aereus b-lactamazları sefalosporinlerin çoğuna etkisizdir.Gram(-) bakteriler kromozomal ve plazmid kontrollü b-lactamaz üretebilirler.

Monobaktamlar

Toprakta yaşayan Gram(-) eubacteria dan elde edilen bir grup b-lactam antibiyotikleridir.Bu grup içinde en iyi bilinen ve klinikte kulanılan Aztreonam dır.Bakteriler tarafından sentezlenen doğal maonobactamların antimikrobiyal aktivitesinin çok düşük olmasına karşılık aztreonam kimyasal yapısındaki özelliklere bağlı olarak b-lactamaz stabilitesi ve güçlü antigram(-) etki gösterir.Moleküler yapısının çekirdeğini 3 amino monobactamik asit (AMA) oluşturur.

Monobactamların etki mekanizması

Farklı kimyasal yapıya sahip olmasına karşın aztreonam diğer b-lactam antibiyotiklere benzer şekilde bakteri hücre duvarı sentezini bozarak etki gösterir.Selektif olarak Gram(-) bakterilerdeki PBP 3’e yüksek affinite gösterip bağlanır.Gram(-) bakterilere karşı güçlü bakterisidal etki göstermesini bu özelliğine borçludur.Buna karşılık Gram(+) ve anaerob bakterilerin PBP’lerin affinitesi son derece düşük olup bu sebepten dolayı aztreonam bu bakterilerer karşı etkisiz kalmaktadır.Aztreonam yeni kuşak b-lactam antibiyotikler içinde sadece Gram(-)’lere etkili olması buna karşılık Gram(+) ve anaeroblara karşı aktivite göstermemesiden dolayı özel bir yere sahiptir.

Monobactamlarda direnç gelişme mekanizmaları

Diğer b-lactam antibiyotiklerinde olduğu gibi aztreonam içinde klinikte Gram(-) bakterilerde direnç gelişmesinden sorumlu belli başlı 3 mekanizma vardır.

1.Aztreonam bağlanacağı PBP 3’de modifikasyon olup tek başına bu mekanizmanın önemi gösterilmemiştir.

2.Dış membran geçirgenliğinde azalama sonucu gelişen direnç özellikle Pseudomonas aeruginosa suşlarında önemlidir.Bu yolla gelişen direnç sadece aztreonama özgül olmayıp geniş spektrumlu tüm b-lactam antibiyotikleride kapsar.

3.b-lactamaz enzimleri aracılığıyla gelişen dirençtir ve en önemli direnç mekanizmasıdır.

Monobactamların farmokolojik özellikleri

Aztreonam oral yoldan verildiğinde hemen hemen hiç emilmez. Buna karşılık intramüsküler yolla verildiğinde absorbsiyon hızlı ve çok iyidir.Aztreonam tüm vücut sıvı ve dokularına dağılır.Bu sayede kemik,karaçiğer,safar,akciğer,yağ,böbrek,kalp,bağırsak,prostat dokularında terapatik düzeylere ulaşır.Ayrıca tükrük,balgam,safra,bronşlar sekresyonlarda,perikard,plevra ve periton sıvılarındada saptanır.

Karbopenemler

İmipenem,b-lactam antibiyotiklerin yeni grubu karbopenem sınıfı antibiyotiklerin ilkidir.Karbopenemler ilk kez 1970’de toprak mikroorganizmalarından izole edilmiştir.İmipenem ise 1978 yılında Streptomyces cattleya’dan izole edilen Thienamycin antibiyotiğinden sentetik olarak elde edilmiştir.Bu grupta ikinci antibiyotik Merogenem dir.

Karopenemlerin kimyasal yapısı

İmipenem bütün b-lactam antibiyotikler gibi b-lactam halkası içerirler.

İmipenemin b-lactam antibiyotiklerinden farkları şöyledir.Onlardan farklı olarak 1.pozisyondaki “C” atomu sülfür ile değişmiştir ve 5.pozisyondada 1 çift bağ vardır.Yine b-lactam antibiyotiklerinden farklı olarak penicilinler ve sefalosporinlerdeki açil amino yan zincir yerine hidroksietil yan zincir içerir ve bu yan zincir cis pozisyon yerine trans pozisyonnundadır.İmipenem b-lactamaz enzimlere dayanıklılığı yan zincirlerin bu trans pozisyonu nedeniyle olmaktadır. Renal tübüli hücrelerinden salgılanan dehidropeptidaz enzimi karbopenemi hidrolitik olarak parçalamakta ve ilacın inaktivasyonuna neden olmaktadır.Bu yıkımı engellemek amacıyla imipenem klinik kullanımda sözü edilen parçalayıcı enzimin spesifik inhibitörü olan “Cilostatin” ile kombine kullanılmaktadır.

Karbopenemlerin etki mekanizması

İmipenem diğer bütün b-lactam antibiyotikler gibi hücre duvar oluşumundaki peptidoglikon sentezini inhibe eder .Bu etkisini yine PBP’ye bağlanarak meydana getirir.Ençok PBP 2’ye bağlanır.Bu nedenle etkili olduğu mikroorganizmalar imipenemle karşılaştıklarında sfer oluşumu sonra lizis meydana gelir ve bu özelliği ile önce flamen oluşumu sonra lizise neden olan penicilin ve sefalosporinlerden ayrılır.

İmipenem antibakteriyal spektrumu diğer b-lactam antibiyotiklere göre daha geniştir.Gerek aerob,grek anaerob pek çok Gram(+) veGram(-) bakteriye etkilidir ve bakterisidal antibiyotiktir.

İmipenem bakteriyel b-lactamazların çoğuna dirençlidir ve bu nedenle penicilinler ve sefalosporinler ile imipenemler arasında çapraz direnç son derece az görülür.

Karbopenemlerde direnç mekanizması

İmipenem gerek Gram(+) gerek Gram(-) bakteriler tarafından sentezlenen b-lactamazlara dayanıklıdır ancak xanthomonas maltophilia bakterilerinin sentezlediği “Zn” içeren b-lactamaz enzimi imipenemi kolaylıkla parçalamaktadır.İmipenem b-lactamazlar ile hidrolize dayanıklı olmasının yanısıra b-lactamazlara karşı iyi bir inhibitördür.

İmipenem Eitrobacter freundii, pseudomonas aureuginosa,Enterobacter,serratia proteus providencia ve morganella türleri gibi bazı bakterilerde b-lactamaz yapımını uyarabilir tek başına kullanıldığı sürece kendisinin bu enzimler için iyi bir substrat olmaması sebebiyle önemli bir sorun yaratmayabilir.Bu enzimler tarafından parçalanabilen diğer b-lactam antibiyotiklerle kombine edilir ise bu antibiyotiklerin b-lactamaz enzimler tarafından inaktivasyonu artabilir.

Merogenem

Kimyasal yapısı imipenemlere benzer ve b-lactamazlara dayanıklıdır.Metisilin dirençli Staphyllococlar ve Enterococlar hariçtüm Staphylococlar , Streptococlar ve Listeria ‘ya etkilidirler.Ancak bu etki imipenemin etkiine göre daha azdır.Merogenem Enterobacteriacea,Haemophilus influenza,Gonococ ve Pseudomonas aureuginosa gibi Gram(-)bakterilere karşı imipenemden daha etkilidir.ÖR:Haemophlius influenza‘ya karşı merogenem imipenemden 8-32 kat daha aktiftir.Anaerobik bakterilere karşı aktivitesi imipenem gibidir Merogenem dehidropeptidaz 1 enzimine karşı imipenemden daha dayanıklıdır.Ön çalışmalar klinikte dehidropeptidaz enzim inhibitörleri ile kombine edilmeden kullanılabileceğini göstermiştir.

(b-lactam-)b-lactamaz inhibitörü kombinasyonu antibiyotikler

Kimyasal yapı:

b-lactamaz inhibitörleri yapısında b-lactam halkası taşıyan ancak tek başlarına kullanıldıklarında hiç antibakteriyal etkinlikleri olmayan veya zayıf antibiyotik etkisi gösteren kimyasal maddelerdir.

Klinikte yaygın olarak kullanılan 2 b-lactamaz inhibitöründen biri olan “Sulbactam” bazik penicilin çekirdeğinden türetilmiş olup kimyasal olarak penicillanic asit sülphone olarak bilinir.”Na” tuzu halinde Sulbactam suda büyük oranda erir.Değişik Ph değerlerindeki sıvılar içinde kimyasal yapısı yüksek oranda dayanıklılık gösterir.Bir diğer inhibitör olan “Clavulanic asit” kimyasal olarak Sulbactama benzer bu inhibitör Streptomyces clavuligeris bakterisinin bir metabolik olarak elde edilmiştir.Sulbactamın aksine sıvılar içinde kimyasal yapısı stabil özellik göstermez.

b-lactamaz inhibitörlerinin etki mekanizmaları

b-lactam antibiyotikler bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterir.Bu etkinin ortaya çıkması için b-lactam antibiyotiğininbakterinin sitoplazmik membranın üzerinde bulunan penicilin bağlayan proteinlere bağlanarak bunları inaktive etmesi gerekir.Ancak PBP’ye ulaşabilmek için b-lactam antibiyotiğin Gram(-)’nin dış membranını geçebilmesi ve dış membran ile sitoplazmik membran arasında kalan priplazmik boşluktaki b-lactamaz enzimleri tarafından parçalanmamalıdır.

b-lactamaz inhibitörlerinin direnç mekanizması

İnhibitörün enzim affinitesinin zayıf olması veya bakterinin dış membran permeabilitesinin azlığı nedeniyle doğal dirençli bakterilerin yanısıra son yıllarda plazmide bağlı b-lactamazları fazla miktarda sentezleyen Eurobacterilerde Clavulanic asit veSulbactamlara karşı direncin giderek arttığı bilinmektedir.

Aminoglikozidler

Streptomyces vemikromonosporo cinsi funguslardan elde edilen doğal veya semisentetik antibiyotiklerdir.Elde edilmiş klinik kullanıma sunuş tarih sırasına göre :

-streptomycin

-neomycin

-kanamycin

-gentamycin

-tobramycin

-sisomycin

-amicacin

-netilmycin bu grup antibiyotikleri oluşturur.

Aminoglikozidler daha yeni ve daha az toksik antibakteriyel ajanların rekabetine karşın bugün hala önemli bir çok enfeksiyonun tedavisinde yaygın olaerak kullanılan ilaçlardır.

Aminoglikozidlerin kimyasal yapıları

Aminoglikozidlerin kimyasal yapıları genelde santral yerleşen hekzos nükleusuna yani aminocyclitol halkasına 2 veya daha fazla amino şekerinin glikozit bağlarıyla bağlanmasından oluşmuştur.Aminocyclitol halka Stretomycin’de olduğu gibiStretidine veya diğerlerinde olduğu gibi 2-deoksistretidine olabilir.Yaygın kullanımda aminoglikozit densede bu grupantibiyotikler aynı zamanda aminocyclitol halkasında içerdiklerinden dolayı aslında aminocyclitolik aminoglikozitlerdir.

Aminocyclitol içeren ancak aminoşeker içermeyen Spectinomycin bir aminocyclitol oldugu halde amino glikozit değildir.Aminoglikozitler arasındaki bireysel farklılıklar aminocyclitol halkaya bağlı aminoşekerlerin yapı ve sayısından kaynaklanmaktadır.Aminoglikozitlerin kimyasal yapıları ile antibakteriyal etkinlikleri arasında bulunan ilişki çok iyi anlaşılmamıştır.

Ancak değişik halkara bağlı bazı amino ve hidroksil gruplarının önemli olduklarına dair veriler vardır.Adı geçen bu grupların kimyasal maddelerle ve bazı bakterilerle emilmeleriyle modifiye edilmesi antibakteriyel etkinin kaybına yol açmaktadır.

Streptomycin,neomycin,kanamycin,tobramycin’denherbiri ayrı bir streptomyces türünden elde edildiği halde gentamycin ve sisomycin mikromonosporo türlerinden elde edilmiştir.

Aminoglikozidlerin antibakteriyel etki mekanizmaları

Aminoglikozitler duyarlı bakteri hücresine hızlı bir bakterisidal etkilidirler.Bu etkide bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe etme ve mRNA’daki genetik bilginin doğru oluşunu azaltma bozma fonksiyonlarının önemi büyüktür.Bu etkileri yapabilmek için streptomycin ribozomun 30S’lik alt birimini bağlanırken diğer aminoglikozitler hem 30S hemde 50S alt birimlerine bağlanırlar.Buna ek olarak streptomycinin protein sentezini inhibisyonu daha belirgin iken diğerlerinin genetik şifreyi yanlış okutma özellikleri daha ön plandadır.Bütün bu bilgilere karşın aminoglikozitlerin etki mekanizması bütünüyle netleştirilememiştir.Diğer protein sentezini inhibe eden antibiyotikler(ÖR:tetrasiklinler ve chloromphenicol) bakterisidal etkili değil bakteriostatiktir.Aminoglikozitlerin bakteriyi öldürücü etkisi stoplazmik membrandan transport olayıyla ilişkili gibi görünmektedir Aminoglikozitler Gram(-) bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarından periplazmik aralığa difüzyonla girerler.Ancak sitoplazmik membranı aşarak hücre içerisine taşınmaları membran potansiyeli için gerekli elektron transportuna bağlıdır.Başka bir ifadeyle , aminoglikozitlerin bakteri sitoplazmik membranını geçebilmeleri enerji ve oksijene bağımlı aktif transport prosesi ile olmaktadır.Bu transport kademesi enerjiye bağımlı”faz 1” olarak adlandırılır.(EBF)”EBF1”Ca veMg gibi divalent katyonlarla,hiperosmolite ile,düşük Ph’da,anaerob ortamda inhibe olabilir,durabilir.dolaysıyla çeşitli durumlarda(ÖR: abselerin anaerob ortamında idrarın hiperozmolar asidik olması durumunda)aminoglikozitlerin etkisi azalır.

(EBF çalışması için Ph önemlidir)

Aminoglikozitler sitoplazmik membranı geçtikten sonra polinomlara bağlanarak protein sentezini inhibe ederler.Bu olay daha sonraki antibiyotik transportunu hızlandırır.Bu kademeye”EBF 2”denir.Ancak EBF 2’nin herhangi bir şekilde sitoplazmik membranın yapısının bozulmasıyla ilişkisi oldugu düşünülmektedir.

Bu düşüncenin dayandığı gözlem aminoglikozitlere bağlı bakteri ölümünden önce ilk etapta küçük iyonların bunu izleyerek daha büyük moleküllerin en sonundada proteinlerin bakteri hücresinden sızmasıdır.Hücre membranın bu şekilde bozulması aminoglikozitlerin letal etkisini açıklamaktadır.

Aminoglikozitlerde direnç gelişme mekanizmaları

Aminoglikozitlere karşı bakteriyal direnç:

1.ribozomal direnç

2.membran geçirgenliğinde azalma

3.aminoglikozitlerin modifiye edici enzimlerle bağlı olarak gelişen direnç olmak üzere 3 mekanizma önem taşır.Fakat en yaygın ve en önemli olanı 3. mekanizmadır.

1.ribozomal direnç:Aminoglikozitlerin bağlandığı ribozomal proteinlerin kodlayan genlerdeki tek basamaklı mutasyona bağlı olarak bu proteinlerde değişiklik sonucu aminoglikozitlerin bağlanmasının engellenmesiyle oluşur.Bu tip direnç daha çok streptomycine karşı gösterilmiştir.Diğer aminoglikozitlerde nadiren görülür.Ribozomal direnç,genellikle tek bir aminoglikozite özgüdür ve yaygın değildir son zamanlarda endokardit etkeni Enterococlarda bu tip streptomycin direncinin önem kazandığı bildirilmiştir.

2.Bakteri membran geçirgenliğinde azalma:Bakteri membran geçirgenliğindeki azalma sonucu oluşan aminoglikozit direncine permeabilite direnci denir.Aminoglikozitlerin bakteri sitoplazmik membranını geçmesinde oksijene bağımlı aktif transportun rol oynadığı bilinmektedir.İşte transportu yapamayan anaerob bakterilerdeki doğal aminoglikozit direnci bu mekanizmaya örnektir.Diğer yandan duyarlı bakterilerde sponten kromozomal mutasyon sonucu membran geçirgenliğinde azalma olabileceği gösterilmiştir.Bu mutant suşlarının bir membran proteini veya bir transport sisteminin özelliklerini etkileyen mutasyonlar sonucu oluştugu düşünülmektedir.Bu tip direnç gelişen bakterilerde aminoglikozitlerin hücre içine geçişi ğüçleşmektedir.Tek birisi için değil tüm aminoglikozitler için bu güçlük geçerlidir.Bu nedenle endişe verici bir dirençlilik mekanizması olmakla birlikte doğada yaygın olmaması bir şanstır.

3.Klinik uygulamalarda kazanılmış aminoglikozit direncinin en sık ve en önemli mekanizması bu antibiyotiklerin bazı bakteriyel enzimlerle modifiye edilmesidir.Aminoglikozitin OH ve NH gruplarına özgül olarak bağlanan bu enzimlerin aminoglikozitlerin yapısını asetilasyon,adenilazyon veya fosforilasyon mekanizmalarıyla inaktive ederler.Modifiye ettiği yere göre bu enzimler

1.asetiltransferazlar

2.adeniltransferazlar

3.fosfotransferazlar olmak üzere 3 ‘ e ayrılır.Bu enzimler bakterilerde plazmidlerdeki genetik bilgiyle üretilirler.Plazmidler aracılığıyla diğer bakterilere aktarılırlar.Bu nedenle oldukça yaygın ve endişe vericidir.

Kinolonlar

Bu grup antibakteriyal ajanların ilk üyesi Nalidiksik asit tir1960’lı yıllarda antimolaryal bir ilaç olan klorokinin saflaştırılması sırasında elde edilen bir ara üründen üretilmiştir.Bunu takip eden yıllar içerisinde kimyasal yapıdaki modifikasyonlarla bu gruptan yeni türevler sentezlenmiştir.Ancak bu ilk ve 2. kuşak kinolonların klinik uygulamaları genellikle idrar yolu enfeksiyonları ile sınırlı kalmıştır.Daha sonra 1980’lı yıllarda florlanmış kinononlar ,4-kinononlar,kinolonkarboksilik asitlerde denilen yeni kinolon türevleri klinik kullanıma girmiş ve çeşitli enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.Nalidiksik asit ile yapısal ilişkisi bulunan yeni kinolon türevleri nalidiksik asite benzer şekilde bakterisidal ,oral alındığında iyi absorbe olan kullanımı kolay ilaçlardır.Nalidiksik asitten farklı olarak invitro daha etkin daha geniş antibakteriyal etki spektrumu,daha üstün formomakokinetik özelliklere sahip olan dirençli bakteri gelişiminede daha az neden olan antibiyotik gruplarıdır.Yeni kinolonların 1000’lerce türevi elde edilmiş ve halen üretilmekteyken sadece bazıları insan enfeksiyonlarında kullanılabilmektedir.En çok kullanıların başında Enoksasin,Ofloksasin,Amifloksasin,pefloksasin…vb

Kinolonların kimyasal yapısı

Kinolonlar tümüyle sentetik olarak elde edilen antibakteriyel ajanlardır.Temel yapıları 1.pozisyonda Nitrojen ve 4.C’a çift bağla bağlı oksijen içeren kinolon halkasından oluşur.Bu halkanın 3.C’nuna karboksilik asit bağlıdır.6.pozisyonda Flor vardır.7.C perozinil halkası bağlıdır.1.N’a değişik türevlerde değişik gruplar bağlıdır.K.inolonlar arasındaki antibakteriyel entinlik ve formokinetik farklılıklar kimyasal yapılardaki farklılıklardan kaynaklanır.

Kinolonların etki mekanizmaları

Kinolonlar duyarlı bakteri hücrelerine etki mekanizmaları bu grubun ilk üyesi olan Nalidiksik asit ile ve bazı yeni kinolon türevleriyle yapılan çalışmalarla araştırılmıştır.Bu grup antibakteriyaller duyarlı bakteri hücresinde DNA sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler.Yüksek konsantrasyonlarda RNA ve protein sentezini inhibe ettikleri ve bakterio statik oldukları saptanmıştır.Kinolonların bakterilerdeki asıl hedefi primer hedefi DNA gyraz enzimidir.Bu enzim ilk kez 1976’da gellert ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır.DNA gyraz enzimi 2 alt birimden oluşur ve bunlarda A ve B olarak isimlendirilirler.A alt birimleri gyr-A geni tarafından B alt birimleri gyr-B geni tarafından kodlanır.DNA-gyraz(topoizomeraz 2) enziminin bakteri hücresinde oldukça önemli işlevleri vardır.Şöyleki bakteri hücresi 2’ye bölünerek çoğalma sırasında bakterinin kromozomal DNA’sında replike olur.Bir bakteri hücresinin DNA’sı ÖR:E.coli’de yaklaşık 1gm boyunda bir moleküldür.Bakterinin boyu ise yaklaşık 3gm’dir.Bakteri hücresi kendi boyundan yaklaşık 300 kez büyük molekülü içerisine sığdırmak zorundadır.İşte bu olayı gerçekleştiren enzim (ATP yardımıyla) DNA-gyraz enzimidir.DNA-gyraz kromonemal çift sarmallı bakteri DNA’sında reversbl kesme ve tekrar bağlama fonksiyonları ile DNA’da negatif kıvrılmalara neden olur ve DNA molekülünün boyunu küçültür.DNA’yı hücre içerisine sığdırır bu olaya süper kıvrılma veya süper colling denir.Diğer yandan DNA-gyraz enzimi DNA replikasyonunda tamirinde , bazı operonların transkipsiyonunda ve rekombinasyonda rol oynayan bir enzimdir.DNA-gyrazın tüm bu fonksiyonları kinolonlar tarafından interfere edilir.Kinolonlar bu enzimin A alt birimi ile etkileşirler.Bazı araştırmalarda kinolonların replikasyon sırasına tek iplikçikli DNA’ya bağlandığı ve ilaç-DNA-DNA_gyraz kompleksinin bakteri hücresine zehir etkisi yaptığı ileri sürülmektedir.Hangi etki mekanizmasının daha önemli olduğu henüz kesinlik kazanmamıştır.

Kinolonlarda direnç gelişme mekanizmaları

Kinolonlara karşı duyarlı bakterilerde direnç gelişimi tek basamaklı sponton mutasyonla olmaktadır.Dirençe neden olan mutasyon 2 şekilde görülür.

1.Gyraz-A geninde olan mutasyondur vebunun sonucunda DNA-gyraz enziminin A alt biriminde değişiklik olmakta ve kinolonun bağlanması zayıflamaktadır.Aynı şekilde Gyraz-B geninde mutasyon olabilir ancak bu çok az görülür ve fenotipte yansıması her zaman dirençlilik şeklinde olmayabilir.

2.bu tip mutasyonda bakteri membran geçirgenliği azalmakta ve bu tip dirençli suşlarda sadecekinolonlara değil yapısal olarak ilgisiz antibiyotiklerede direnç gelişmektedir.

Bu tip mutant suşlarda kinolonların bakteri hücresine bağlanmasında ve dış membran porin proteinlerinde azalma gözlenmiştir. Son çalışmalarda dış membran geçirgenliğinde azalmayla birlikte iç membranda aktif efflux mekanizmasınında bu suşlarda etkili olduğunu gösteren veriler elde edilmiştir.

Bugüne kadar kinolonların inaktivite edilmesi veya modifikasyonu ile direnç gelişimi gözlenmemiştir.Diğer yandan yeni kinolon türevleri için plazmide bağımlı yaygın değildir.Nalidiksik asit için bütün dirençle ilgili çok az yayın vardır.

Kinolonlar plazmide bağımlı direncin az olması kinolon direnç mutasyonunda rol oynayan genlerin resesif olması kinolonları,konjugatif plazmid transferini azaltması,kinolonların bakterilerdeki bazı plazmidleri elimine etmesiyle açıklanmaktadır.

Makrolidler

Makrolidler genellikle streptomyces türlerince üretilen benzer yapıdaki antibiyotiklerin oluşturduğu homojen bir gruptur.Makrolidlerin yapısında aglikon adı verilen 14-15 yada 16 üyeli makrosiklik bir lakton halkası ve buna glikozit bağlarıyla bağlanmış şekerler vardır.14 üyeli makrolidlerin prototipi olarak kabul edilen eritromisin 1952’de, 16 üyeli ilk önemli makrolid spiramisin 1953’de bulunmuştur.Daha sonra keşfedilenler oleandomisn ve jasamisin’dir.Son yıllarda Roksitromisin,kloritromisin,Azitromisin gibi üyelerde keşfedilmiş ve kullanıma girmiştir.Azitromisin Azalidler’de denilen antibiyotikler grubunun ilk temsilcisidir.

Makrolidlerin etki mekanizması

Makrolidler bakteri ribozomunun 50S alt biriminde bulunan proteinlerin L-15 ve 16 bölgesine bağlanır.En geçerli hipoteze göre makrolidin varlığı t-RNA peptidilin ribozomdan ayrılmasını stimüle etmektedir.Bakteriyal protein sentezinin inhibisyonunu bozmaktadır.Mikroorganizmanın üreme dönemine ve yoğunluğuna göre bakteriostastik ve bakterisidal etkili olabilir.

Makrolidlerde direnç gelişme mekanizması

Dünya çapındaki yaygın kullanıma karşın duyarlı patojenlerde eritromisin direnci şimdiye kadar önemli bir sorun olmamıştır.Ancak son zamanlarda Fransada A grubu b-hemolitik streptococ’larda İspanyada Pneumococlarda eritromisine direnç insidonsinin artmakta oluşu dikkat çekmektedir.

Makrolid direnci:

1.Hücre duvarı permeabilitesinin az oluşu.

2.antibiyotiğin hedefinin değişikliğe uğraması

3.Antibiyotiğin inaktivasyonudur. Olmak üzere bilinen 3 ayrı mekanizması vardır.

En önemli olan 2 mekanizmada ribozomun 50S alt biriminin 23S RNA’sındaki adenin bir enzim aracılığı ile dimetilasyona uğrar.Ribozomal fonksiyonu bozmayan bu değişiklik makrolidin hedefine bağlanamamasına yol açar. Mikroorganizmaların makrolidlerde aynı anda linkozamidlere ve streptograminlere’de dirençli olmalarından dolayı bu tip direnç MLS tipi direnç olarak adlandırılır(Çapraz direnç).MLS direnci genotipik düzeyde yönlendirilmiş farklı kimyasal reaksiyonların fenotipik bir sonucudur.Makrolid direncinden sorumlu genler bir metilaza kodlanmaktadır.Bazı mikroorganizmalarda metilazla ile ilgili mRNA ortamda eritromisin yoksa inaktif kalır ve ribozomal RNA değişikliğe uğramaz.Aktif metilaz sentezi ancak tedavi için verilen eritromisinin indüklenmesinden sonra başlar.Bu tip MLS direncine indüklenebilen direnç denir. 14 ve 15 üyeli makrolid halkası olan tüm makrolidler eritromisin ile çapraz direnç gösterirler.Oysa 16 üyeli makrolidler iyi bir direnç indükleyicisi değildirler ve indüklenebilen tipte MLS direnci gösterebilen bakteriler 16 üyeli makterilere duyarlıdır.Bununla birlikte indüklenebilen tipte MLS direnci olan mikroorganizmlar eritromisin varlığında bir kez indüklenirlerse 16 üyeli makrolidlere de direnç kazanırlar.

Linkozamidler

Bu gruba giren ilaçlar Linkomicin ve klindamicin dır.Lincomicin 1962’de A.B.D’de nebraska eyaletinde lincoln yakınlarınlarında topraktan izole edilen streptomyces lincolnensis adı verilen bir organizmadan izole edilmiştir.Klindamicin 1966’da keşfedilmiştir.Biyoloji özellikleri eritromisine benzer olmakla birlikte kimyasal yapıları farklıdır.Kimyasal yapı ve özellikleri birbirine çok benzeyen lincomicin ve klindamicin piyasada çok rahat bulunan antibiyotiklerdir.Klindamicin absorbsiyonu dha iyi antibakteriyal etkinliği daha güçlüdür.Bu nedenle linkozamidlerle ilgili olan bu grupta klindamisin daha büyük önem taşır.

Linkozamidlerin etki mekanizması

Linkozamidler bakteri ribozomunun 50S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder. Etki tRNA’nın ribozoma bağlanmasının inhibasyonu veya translokasyonu reaksiyonun inhibasyonu şekilinde ortaya çıkar.mRNA ‘nın erken ayrılmasınada neden oldukları için transpeptidasyon yolu ilede protein zincirine uzanması engellenir.50S ribozommal alt birime bağlandıkları bölge makrolidlerin ve chloromphenicol’ün bağlanma yerlerine çok yakındır.Bu nedenle bu antibiyotiklerle birlikte kullanıldıklarında ontogonostik etki gösterirler.

Klindamicin oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.Esas olarak anaerobik bakteriler olmak üzere aerobik Gram(+) bakterilerde’de etkilidir.

Linkozamidlerin direnç mekanizmaları

Gram(-) bakterilerin klindamicine dirençli olmaları hücre duvarlarının ilaca az geçirgen olmasındandır.Duyarlı olan Gram(+) bakterilerde gelişen direnç ise 50S ribozomal alt birimin 23S ribozomal RNA’sının metilasyonu ile gerçekleşir.Bu genellikle plazmid aracılığıyla aktarılabilen bir direnç mekanizmasıdır.Bazı bakterioides flagilis suşlarında bu tip dirence rastlanmaktadır.Genellikle linkozamidlere dirençli bakteriler eritromicinede dirençlidir.Bunun terside geçerlidir.Bir diğer direnç mekanizmasıda bazı staphyllococ larda görülen moktive edici enzim salınması mekanizmasıdır.Bu enzim aracılığıyla linkozamidlerin adenilasyonu dirence neden olur.Lincomicin’de bu yolla yüksek dirençlilik ve bundan sorumlu gen gösterilebilmiştir.

Tetrasiklinler

1940’lı yılların sonunda bazı doğal antibiyotikler keşfedilmiştir.Bunlar arasınada yer alan chlotetracyline ve oxytetracyline tetrasiklin grubu antibiyotiklerin ilk üyeleridir.Daha sonra hem doğal hemde semi-sentetik tetrasiklin keşfedilmiştir.Günümüzde 1000’den fazla tetracycline bilinmektedir buna karşın sadece 7’si klinikte kullanılmaktadır.

Tetrasiklinlerin kimyasal yapıları

Tetrasiklinlerde 4 halkalı bir karboksilik yapı olan hidronaftasen çekirdeği bulunur.Tetrasiklin anologları bu yapının 5.,6.veya 7. pozisyonlarındaki gruplara farklılık gösterir.

Tetrasiklinlerin etki mekanizmaları

Tetrasiklinler telopatik konsantrasyonlarda bakteriostatikdir.Protein sentezini inhibe ederek bakterinin çoğalmasının engeller.Protein sentezinin inhibasyonu tRNA ile mRNA arasındaki kodon-antikodon etkileşiminin bozulması sonucu aminoasil tRNA’nın ribozomal akseptör bölgeye tutunmasının engellenmesine bağlıdır.Ribozomların 30S alt birimine bağlanan tetrasiklinler amino-asil tRNA’nın ribozomal akseptör bölgeye tutunmasını önler.Böylece peptid zincirine yeni aminoasit’ler eklenemez.Ribozoma ulaşmak için bu antibiyotiklerin bakteriyal sitoplazmik membranın hidrofobik lipid tabakasından geçmesi gerekir.Fizyolojik Ph’da(7-7.4) tetrasiklinler 2 serbest baz formunun karışımı şeklinde bulunur.Düşük enerjili lipofilik non-iyonize yapı yüksek enerjili hidrofilik yapı şeklindedir.2 yapınında tetrasiklinlerin antibakteriyal aktivitesi için gerekli olduğuna inanılmaktadır.Düşük enerjili lipofilik form sitoplazmik membrandan geçişi sağlarken yüksek enerjili hidrofilik form ribozoma bağlanır.Tetrasiklinlerin protein sentezinin selektif olarak bakterilerde inhibe etmesi memeli hücrelerindeki 30S ribozomların bu grup antibiyotiklere nispeten duyarsız olmasına ve bunun yanısıra tetrasiklinlerin bakteri hücrelerinde aktif olarak birikmesine bağlıdır.

Ribozomal düzeyde etkili tetrasiklinlerin hücre içine trasportu yakın zamanlarda detaylı şekilde araştırılmıştır.Gram(-) bakterilerde dış membrandan geçiş porinlerden ve pasif difüzyon yolu ile olmaktadır.Sitoplazmik membranda ise en bağımlı ve en bağımsız sistemler rol oynamaktadır.

Tetrasiklinler geniş spektrum teriminin kullanıldığı ilk önemli grup antibiyotiklerdir.Bütün tetrasiklinlerin antimikrobiyal spektrumları aynı olmakla birlikte etki derecesi farlılık gösterir.Gram(+) ve Gram(-).aerop ve anaerop bakterilere,mycoplasma,rickettsia,chlamydia’lara etkilidir.Konak hücreye penetre olam özelliğindedir.Bu nedenle hücre içi paraziti olan bakterilerle gelişen infeksiyonların(ÖR:Bruselloz) tedavisinde kullanılırlar.Diğer taraftan bir çok Gram(-) çomak cinsinin ,stafilococ,pnömokok ve gonokokların direnç kazanması nedeni ile bugün kullanım alanı oldukça sınırlanmıştır.

Tetrasiklinlere direnç mekanizması

Tetrasiklinlere karşı bakteriyel direnç esas olarak kazanılmış ve çapraz direnç niteliği taşır.Bu nedenle geliştirilen genler plazmid veya transpozonlarda yerleşmiştir. Bu nedenle direnç farklı bakteri türleri arasında hızla yayılır.Nitekim hayvan genlerine tetrasiklin eklenmesi bir çok bakteri türünde direnç gelişmesine ve direnç türleri ortaya çıkmasına neden olmuştur.Tetrasiklin direncinde rol oynayan 3 farklı biyokimyasal mekanizma bildirilmştir.

1.Antibiyotiğin en bağımlı olarak hücre dışına çıkmasına(efflux) bu mekanizma Enterobacteriacea’de temel direnç mekanizmasıdır.

2.tetrasiklinlerin ribozomlarca bağlanamaması ki buna “ribozomal korunma” denir.Neisseria türlerinde direnç bu yolla gelişir.

3.tetrasiklin molekülünün kimyasal değişikliğe uğraması

Metronidazol ve diğer 5-nitroimidazoller

5-Nitroimidazollerin ilk örneği ve üzerinde en çok çalışılan metronidazol 1959’da üretilmiştir.Bunu takiben yapı ve aktivite yönünden metronidazole benzeyen diğer türevler elde edilmiş ve klinikte oldukça yaygın kullanılmaya başlanmıştır.Başlangıçta sadece bazı protozoon enfeksiyonlarında kullanılan metronidazolun antianaerob(linfostasyon:parazitlerin neden olduğu enfeksiyon) etkinliği Trichomonas vaginalis enfeksiyonu nedeni ile metronidazol kullanılan bir hastalık enfeksiyonunda iyileşmesi üzerine fark edilmiştir.Bu grupta bulunan ornidazol ve tridazolün bazı kantitatif farklılıklar dışında farmokinetiklere ve klinik kullanım indikasyonları metronidazolle hemen hemen aynıdır.5-Nitroimidazoller içinde invitro ve klinik kullanım açısından en çok inceleneni metronidazol olduğu için en iyi bilinen türüde budur.

Metronidazolün kimyasal yapısı

Metronidazolün kimyasal yapısı şekildeki gibidir ve diğer 5-nitroimidazollerin yapısı metronidozole benzer.

Metronidazolün etki mekanizması

5-Nitroimidazoller trikomonosidal,amibisidal(Enteoeba histoylica:amipli dizanteri) ve anaerob bakterilere bakterisidal etkilidir.Ayrıca diğer hiposik ve anosik hücrelere de selektif toksik etkileri vardır Metronidazol ve diğerleri hücre içi düzeyi azalttığı için hücre içine gidiş hızlıdır.Hücre içinde aktif ürünler yoğunlaşı .İ lacın hücre içindeki aktivasyonu redüksiyon işleviyle olur.Düşük redox poansiyeli olan e transport proteinleri(ÖR: Clostridium da ferrodexin gibi) yardımı ile anaerob hücrelerde nitro grupları indirgenir.Nitro nitrossfree radikaller nitrosu ve lidro gibi ürünler gibi toksik ara ürünler oluşur.Daha sonra molekül inaktif son ürünlere parçalanır.Sitotoksik etkinin tüm mekanizması bilinmemekle birlikte toksik ara ürünlerin hücre DNA’sına bağlanarak onu tahrip ettiği düşünülmektedir

Metronidazollerin Antimikrobiyal aktiviteleri

Protozoonlara etkinliği:

5-Nitroimidazoller trichomonas vaginalis ,Entemoeba histolyica ,Giardia lamblia gibi protozoonlara etkilidir.

Bakteri etkinliği:

Metronidazol,ornidazol,thinidazol anaerob bakterilerin çoğuna etkilidir.Başta Bacteroids fragilis olmak üzere Bacteroides türlerine,fusobacterium türlerine,Pentococ ve Pentostroptococ gibi anaerob coclara,Clostridium perfingers ve diğer clostridium türlerine ,Gram(-) anaerob coc’lara son derece etkilidirler.

Zaman içinde duyarlı bakterilerde Metronidazole karşı direnç gelişmesinin olmadığı bilinmektedir.Pek çok ülkeden elde edilen çalışma sonuçlarına göre Bakteriides fragilis türlerinde direnç rastlanmadığı görülmüştür.Oysa aynı bakterilerde diğer anaerob ilaçlara karşı değişen oranlarda direnç saptanmıştır.

Sistemik etkili antifungan ilaçlar

Sistemik etkili antifungan ilaçlar bir çok yönden sistemik antibakteriyel kemoterapatiye benzemekle birlikte bazı önemli farklılıklar taşımaktadır.Bu farklılıkların başında Eukaryotlarda birçok kimyasal reaksiyonların ortak olması etki mekanizmaları kısıtlı sayıda antifungan ilaç bulunması gelmektedir.Ayrıca antibakteriyal ilaçlara göre tedavi yanıtı da düşük ve antifungal duyarlılık testi henüz standardize edilememiştir.İnvitro sonuçlar tedavi yanıtı ile her zaman korelasyon göstermemektedir.Genel ve bütün bakterilere etkili bir antibakteriyal ilaç olmadığı gibi ,genel ve bütün mantarlara etkili bir antifungal ialç da yokturFungal enfeksiyonların tedavisinde doğru tanı konakçı faktörlere ilaç farmokolojisi ve ilaç etkileşimleri sonucu belirleyen başlıca etkenlerdir

1.Polienler:

a.Amphotericin-B:Sistemik mantar enfeksiyonlarının tedavisi 1953’de amphotericin’in keşfi ile mümkün olmuştur.Fungal enfeksiyonların sistemik tedavisinde uygulanan tek polien olan Amphotericin-B aynı zamanda klinik kullanımdaki en toksik antimikrobial ajanlardan biri olmasına ve tedavi alanına Azollerin de girmesine karşın özellikle immün sistemi zayıflamış konakçıda sistemik fungal enfeksiyonlarda standart tedavi olma özelliğini korumaktadır.

Amphotericin-B streptomyces nodosus’un fermantasyonu ile elde edilmiş bir yan ürünüdür.Amphotericin-B polien makrolid sınıfı bir antibiyotiktir.Bugrupta Nistatin ve Natamycin’de bulunmaktadır.

Amphotericin-B’nin etki mekanizması

Amphotericin-B Eukaryotikhücre mekanizmasındaki sterollere bağlanarak katyonların ve nükleoproteinler gibi makromoleküllerin hücreden dışarıya sızmasına ve sonuçta hücre ölümüne neden olur.Amphotericin-B’nin mantar membran yapısında bulunan ergosterole affinitesi memeli membranındaki kolestrolden daha fazladır.Ergosterole bağlanma antifungal aktiviteyi kolestrole bağlanma ise toksisiteyi meydana getirir.Antifungal aktiviteye ek olarak Amphotericin-B’nin hücre proliferasyonunu(bölünme)uyardığı ve deneysel çalışmalarda hücresel immunostümülan etki gösterdiği saptanmıştır.

Amphotericin-B ye direnç mekanizması

Amphotericin-B ye direnç gelişimi 2gg/ml konsantrasyonda inhibisyon olmaması şeklinde tanımlanır.Mantarların hücre membranındaki ergesterol sentezini azaltarak Amphotericin-B’ye dirençli hale geldiği düşünülmektedir.Laboratuvar’da Candida albicans ve Candida immifis’dedirenç gelişebildiği gösterilmekle birlikte klinik uygulamada fazla karşılaşılan bir direnç problemi yoktur.

b.Liposomal Amphotericin-B:Amphotericin-B’nin liposomlara inkorperasyonu yada Amphotericin-B ve kolestrol komplexleri oluşturmasıyla elde edilen preparatlar tedavi alanında yeni bir seçenek oluşturmaktadır.Klinik araştırmalarda deoxykolat tuzuna göre oldukça yüksek dozlarda (2-50gg/kg.gün) liposomal Amphotericin-B ile serum düzeylerinin yüksekliği buna karşılık toksisitenin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir.Liposomal Amphotericin-B esas olarak retiküloendotelyal sistemde dağınık olmakta diğer dokulara daha az geçmektedir.

2.Fluctosyne:

Fluctosyne (5-floro-sitoyne) sitozinin florlu bir analogudur.İlk kez 1950’lerde antineoplastik ilaç olarak geliştirilmiş ancak tümör tedavisinde etkili olmadığı görülmüş 60’lı yıllarda antifungal aktivitesi saptanmıştır.

Fluctosyne’in etki mekanizması

Fluctosyne sitozin permeaz enzimi ile hücre içine alınır ve sitozin-D aminaz ile 5-flor urasil’e dönüşür.5-flor urasil pirimidin kromozomdaki urasilin yerine geçerek DNA sentezini ve sonuçta protein sentezini inhibe eder.Daha sonra birkaç aşamadan geçen bu bileşik timidilat sentetaz enzimi yardımıyla inhibe edilen 5-flor deoxy uridin monofosfat metabolitine dönüşür.Mantar hücreleri 5-flor urasili doğrudan doğruya hücre içine alamaz.

Antiviral tedavi

Viral enfeksiyon tedavisinde gelişmeler tanısal tekniklerin artmasıyla birlikte hızlanmış ve hastalıklarda tedavi hastalıktan daha tehlikelidir şeklinde düşünce giderek değişmeye başlamıştır.Klinik virolojideki gelişmelere paralel olarak artık hem her klinisyon viral bir çok hastalığın tanısının laboratuvar testleri ile destekleyebilmekte ve antiviral tedavi gün geçtikçe ilerlemektedir.Bu gelişim 2 yönde olmaktadır

kemoterapi ve immünoterapi:Kemoterapi yaklaşımı viral replikasyonu spesifik adımlarda bloke etmeyi amaçlamaktadır.İmmunolojik yaklaşım ise konağın viral enfeksiyonlara karşı immunolojik direncini arttırmak üzerinde yogunlaşmıştır.İmmunoterapide kulanılan maddeler viral enfeksiyon vereplikasyondan çok immunolojik cevabı etkilediğinden biyolojik cevap değiştiriciler olarak adlandırılırlar.Vorisella’ya karşı etkili olan ilaçlar ÖR:tiosemi karbazonlar,insanda bir viral hastalığı önlemede ilk kez başarıyla kullanılan ilk kemoteratik ajanlar ı oluştururlar.İlk kez 1950’de bir grup araştırmacı 2-triosemi karbazonun tavuk ve fore embriyolarında vaksinya’ya karşı invitro aktivitesini göstermişlerdir.Daha sonraları trisemi karbanozun insanada vorisella enfeksiyonunu önlediği gösterilmiştir.2.antiviral ilaç grubu olan karboksiklikler 1960’lı yıllarda geliştirilmiş 1961 yıllında ise Amantadinin infloenza-A’yı önlediğini bilim adamları ortaya koymuşlardır.Ancak aradan 30 yılı aşkın bir süre geçmesine rağmen Amantadin dar spektrum etkisi ,etki spektrumunun kısıtlılığı ve hastalığın ilk birkaç gününde verilmediği zaman etkisinin çok az olması nedeni ile etkili bir antiviral ilaç olarak yaygın kullanıma girmemiştir.1975’li yılların başlarında İnterferonlar viral enfeksiyonların tedavisinde ümit veren biyolojik cevap vericileri olarak ortaya çıkmıştır.En önemli özellikleri antiviral spektrumlarının geniş olmasıdır.Günümüzde interferonların a,b,c, olarak 3 farklı tipi bulunmaktadır.Bu proteinlerin virüslerin üzerine doğrudan etkisi yoktur.Salgılandıktan sonra hormon gibi fonksiyon görürler.Plazma hücre membranında spesifik ve non-spesifik reseptörlere bağlanıp internalize olurlar ve hücrenin enzimatik aktivitelerini değiştirerek viral proteinlerin üretimini azaltırlar.Ancak klinik çalışmalarda beklenen etkinlik elde edilememiştir.

Üreme faktör analogları

Pek çok kimyasalın deri üzerine antiseptik olarak kullanılmasına rağmen insen vücudunda kullanıldığında çok toksik olduğu bilinmektedir.Enfeksiyon hastalıklarının kontrol edilebilmesi için ajanların internal olarak kullanılabilmesi esastır.Daha önceden bildiğimiz gibi böyle ajanlara kemoterapatik ajanlar denir ve bunlar modern tıpta rol oynamaktadır.Başarılı kemoterapatik ajanların anahtarı selektif toksisitedir.Bu durum organizmanın(hayvan ,insan) etkilenmeksizin bakteri ve diğer mikroorganizmaların inhibe edilmesini kapsar.

Sülfa ilaçlar

Organizmalar bu kimyasal maddeleri sentezleyemezler.Butip maddeler üreme faktörleri ile benzerdir fakat üreme faktörlerinin kullanımı bloke eder ve bu sebepten üreme faktör analogu olarak bilinirler.Üreme faktör analogları genellikle üreme faktörlerine yapısal olarak benzerdir.Fakat farklılık gösterir.Bunların ilk keşfedileni sulfa ilaçlardır ve ilk modern kemoterapatik ajanlar olup spesifik olarak bakteri üremesini inhibe eder.Bu ajanlar bilinen pek çok hastalığın tedavisinde yüksek başarı sağlamışlardır.En basit sülfa ilaç sülfanilamid lerdir.Sülfanilamide para amino benzoik asid(PABA) analoğu gibi davranır.PABA mikroorganizmaların çogunun üremesi için gerekli bir üreme faktörüdür ve folik asitin yapısına girer.Folik asit üreme için lüzumlu enzim sisteminde bir koenzim gibi rol oynar.Timidin,purin gibi nükleotidlerin ve metionin,serin gibi amino asitlerin biyosentezi bu şekilde olmaktadır.Sülfoniamid PABA enzimini inhibe ederek PABA’nın kullanıp folik asit yapısına girmesine engel olur.PABA ve Sülfonilamidin yapıları benzediğinden enzimin aktif yüzeyine 2.sinden 1.si bağlanır.İnhibisyon gerçekleşebilmesi için sülfonamidin PABA’dan daha fazla miktarda bulunması ve enzimle ilişkiye girmesi gerekir.Besiyerine ekilen muayene maddesinde bulunan sülfonilamidlerin inhibisyon etkisi PABA ilavesi ile ortadan kaldırılırBazı araştırmacılar sülfonilamidlerin dehidrogenaz ve karboksilaz gibi bakteri enzimlerini inhibe ederek bakterinin üremesine engel oldugunu bildirmektedir.Sülfonamidler folik asit sentezini sadece bakterilerde inhibisyona uğratırlar.Yüksek organizasyonlu canlılarda(hayvalsal hücreler) etkisizdir.Çünkü bakteriler kendi folik asitlerini kendileri sentezlerler.Buna karşılık yüksek organizasyonlu canlılar folik asiti dışardan hazır olarak alılar.

Diğer üreme faktör analogları

Analoglar çeşitlidirler ..aminoasitler,porinler,pirimidinler ve diğer bileşenlerden oluşmaktadırlar.

Üreme faktör analogları strüktürel olarak birbirlerine benzerlik gösterirler.Bu örneklerde analog fluorine veya bromine atomun moleküler eklenmesiyle oluşmuştur.Florine nispeten küçük bir atomdur ve molekülün şeklini bütünüyle değiştirmez.Fakat molekülün kimyasal özelliğini değiştirerek bileşiğin hücre metabolizmasındaki yürüttüğü normal aktivitesini etkiler.Fluorouracil nükleik asit bazlarından urasile bromurasil’de timine benzer.Bromurosil gibi bazlara benzeyen kimyasalllar aynı zamanda mutajaen olarak kullanılabilirler.Üreme faktör analogları aynı zamanda viral ve fungal enfeksiyonların tedavisinde kullanışlı ve bunlar güçlü metabolik inhibitörlerdir. Hücre içine alınabilen bu bileşiklerin genel bir sınıfı bakteriostatik etki gösterir ve selektif toksisiteye sahiptir.

Bacitracin:

Sporlu bir bakteri olan Bacillus licheniformis bu polipeptid antibiyotigini üretmektedir.Bacitracinler Gram(+) bakterilere karşı bakterisidal etkilidirler . (ÖR:Troponema,Neissena) Fakat bacitracin Gram(-) veya anaeroblara karşı etkisizdirler.Direnç nadiren görülür.Yüksek düzeyde renal toksisiteye sahip olmalarından dolayı derideki yüzey lezyonlarını,yaraları veya mukoz membranlarda bulunan karışık bakteri florasının suprese etmek amacıyla topikal olarak kullanılmaktadır.

Rifamicin:

Bakterisid etkili bakterilerde mRNA sentezini RNA polimeraz enzimini inhibe ederek gösterir.Gram(+) coc’lar(streptococ,staphyllococ,Pneumococ,streptomycin aureus..)gibi aside dayanıklı bakterilere etkilidir

Rifampisin:

Yaygın olarak tüberküloz tedavisinde kullanılır.Rifampisin kullanımında görülen en yaygın durumlardan biri direnç gelişme problemidir.Rifampisin ağız yolu ile alınır.Mide ,bağırsak kanalından iyi absorbsiyonu olur.Maximum ilaç kapasitesine ulaşma süresi 1-2 saattir.

Vancomycine:

Bu antibiyotik özellikle stapyllococ olmak üzere Gram(+) bakterilerin çoğuna bakterisidal etkilidir.Vancomycine metisilin dirençli S.aureus’a etkili tek ilaçtır ve Chlamidya ve Mycoplasma gibi Gram(-) organizmlara karşı hiçbir etkisi yoktur.Çünkü hücre duvarı biosentezine etkili bir antibiyotiktir.Vancomycine diğer ilaçlara karşı dirençli Gram(+) bakterilerle ortaya çıkan pek çok ciddi enfeksiyonun tedavisinde veya 3-lactam grubu antibiyotiklerle hiper hassas olan hastaların tedavisinde kullanışlıdır.Vancomycine Enterococlar vediğer Gram(+) bakterilere karşı aminoglikozitlere sinerjitik etkili olarak kullanılabilmektedir.Vancomycine için temel gösterge diğer ilaçlara dirençli staphyllococ’ların olduğu sepsis ve o kardi gibi enfeksiyonlardır.Ayrıca vancomycine Enterococ ların neden olduğu endokardit tedavisinde aminoglikozidlerle veya Gram(+)lerin etken olduğu menengitis tedavisinde kullanılırlar.Vancomycine’in diğer bir kullanımı penicillin dirençli streptococcus pneumonsa enfeksiyonlarda tedavisidir.

Vancomycine ‘e direnç staphyllococcus baemolyticus ve Enterococ’larda görülmektedir.Direnç mekanizmasında peptidoglukan benzeri kimyasal bileşenler üretilir ve doğal olarak Vancomycine bunu tanıyamaz.

Dezenfektan,antiseptik ve sıhhileştirilmiş madde

Dezenfektan madde mikroorganizmaların ve vejetatif şekillleri ile öldürür.Bazı bakterilerin spor formlarına etki etmez.Dezenfektan maddeler hastalık yapan mikroorganizmaları sayıca azaltsada herzaman tam bir sterilizasyon sağlanamaz.Bazı sporosit kimyasal maddelerde vardır.Germisid kelimesi dezenfektanlara eş olarak olarak kullanılır.Bakteriosid madde bakterilerin vejetatif şekillerini.Virüsleri inaktive eden maddelere virüsid denir.Mantarlara etki eden dezenfektanlara fungusid olarak adlandırılırlar.Dezenfektan maddeler dokulara zarar verdiği için cansız eşyaların kısmen sterilizasyonunda kullanılır.Bazı dezenfektanlar fazla sulandırıldıklarında veya kısa süre tesir ettirildiğinde mikroorganizmanın üremesini durdurucu etki gösterirler.Bunlar dokularada fazla zararlı olmadığından antiseptik madde yerine kullanılabilirler.

Antiseptik mikroorganizmaların üremesini durduran yüksek konsantrasyonda olduğunda ve uzun süre temas ettirildiğinde mikroorganizmaları öldüren maddelerdir.Ciddi zararı olmadığından antiseptikler canlı dokulara uygulanır.Bakteriyostatik madde vejetatif bakterilere etki etmeden üremesini durdurur.

Sihhileştirilmiş maddeler:Cansız eşyadaki mikroorganizma sayısının hijyen şartlarına uygun olan zararsız bir seviyeye indirir.Bu terim özellikle besin maddelerinin hazırlanmasında ve korunması konularında kullanılır.

Dezenfektan maddesinin etkisi bir çok faktör ile değişir.Bazıları organikmadde bulunmadığında çok etkilidir,Protein mevcutiyetinde etkisiazalır(böyle maddelerin pratikte değeri az olur) Dezenfektan maddelerin denenmesinde dezenfektanın kullanıldığı şartlara göre denemeyi yapmak önemlidir.Aynı zamanda germisid etkisini bir standartla mukayese etmek uygun olur.Bunun için mevcut metodlar vardır ve kullanılmaktadır.Genellikle denenecek maddenin etkisi fenolun Sarmonella typhi üzerine olan dezenfektan etkisi ile kıyaslanır.Deney sporlu bakteri ve organikmadde bulunmayan şartlarda gerçekleştirilir.Bu koşullarda başarılı sonuç vermeyen dezenfektan değerli sayılamaz.Bu koşullarda başarılı olsa bile dış şartlardaki etkisinin ne olacağı düşünülmelidir.Bu nedenle dezenfektan madde belirli bir süre organik maddelerin varlığında denenerek test edilir.Bu test esnasında dışkı , maya…gibi örnekler kullanılır.Genellikle test bakterileri olarak sarmonella typhi denenir

Kimyasal maddelerin mikroorganizmalara etki şekilleri

Kimyasal maddeler mikroorganizmalara farklı şekillerde etki ederler.

1.Protein’ lerin pıhtılaşması(denatüre):Mikroorganizmalardaki proteinler genellikle enzimatik yapıdadır ve yaygın bir kollordal yapı gösterir.Kullanılan kimyasal madddenin etkisiyle bu proteinler pıhtılaşır ve çöker ise iş göremezler ve hücre ölür.

2.Hücre zarının harap olması:Hücre zarı bazı çökeltileri geçirir bazılarını geçirmez.Bu zarda biriken maddeler fizyolojik ve kimyasal özellikleri bozarlar.Buda hücrenin ölümüyle sonuçlanır.

3.Serbest sülfidril(SH)gruplarının kaybolması:Hücredeki enzimlerin çoğu sistein ihtiva eder ve SH grupla biten zincirler vardır.Bu enzimler SH grupları serbest ve indirgenmiş olmazsa çalışamazlar.Oksidan bir madde ile temas halinde olan hücrelerde SH gruplar etkileneceğinden enzim sistemleri bozulmuş hücreler ölür.

4.Kimyasal antagonizm:Enzimler kendi doğal sustratlarına ilgi duyar onlara bağlanırlar ve aktivitelerinin gösterirler.Kimyasal yapısı enzimin substratına banzeyen başka bir maddeyede enzim ilgi duyabilir fakat bu maddeye bağlandığı zaman enzim iş göremez.Hücrede enzimin asıl substratının yerinin buna benzeyen başka bir madde alır ise enzim çalışamaz ve hücrenin üremesi inhibe olur.

İnorganik bileşikler

1.asitler ve alkaliler:Yüksek bir ayrışım gösteren kuvvetli asit ve kuvvetli alkalilerin bakterisid etkileri çok fazladır.Düşük konsantrasyondaki asit ve alkali maddeler diğer dezenfektan maddelerin etkisini artırırlar.H2SO4,HCl,HNO3 gibi kuvvetli asit ve karbohidroksik,Na hidroksik gibi kuvvetli alkaliler proteinleri hidrolize ederek veya koagule ederek mikroorganizmaları öldürürler.Asit ve alkaliler eşyalarıda tahrip ettiğinden pratikte çok kullanılmazlar.H2SO4’ün %0.2’lik çözeltisi su brularının,HCl’nin % 0.2 ‘lik çözeltisi şarbon şüpeli hayvanların kıl ve derilerinin dezenfektasyonunda kullanılmaktadır.

Bazik asitin % 1-3 orannındaki çözeltisi göz antiseptiği olarak kullanılır.Bu asit toz halinde yaralara serpilerek özellikle Pseudomonas aureginosa’ya karşı kullanılabilir.

2.Tuzlar:Tuzların çoğu az miktarda üremeyi artırıcı yüksek miktarlarda bakterisid etkilidirler.Tuz çözeltileri distile suda hazırlandığında protein ihtiva eden çözeltilerden daha toksiktir.Fizyolojik tuzlu su bakterisid etkili olabilir.Bakır,Ag,Hg..gibi ağır metallerin tuzları yüksek konsantrasyonlarda olduğunda proteinleri pıhtılaştırırlar.Yüksek kaonsantrasyonları insan dokuları için zaralıdır.Cu kaplarında bakırsülfat bulunabilir.Bunun için insan sağlığı açısından zararlı olabilir.AgNO3 göz,burun ve boğaz mukozalarında antiseptik olarak kullanılabilir.Mg klorür kuvvetli bir dezenfektandır.

3.Oksidan maddeler:Bu maddeler serbest sülfidil gruplarını okside ederek hücreleri inaktive ederler.Etki bakteriyostatik veya bakterisid olabilir.Dezenfektan olarak kullanılan oksidan maddelerden H2O2,Kpermanganat,O3,Cl ve I bileşikleri Ag ve Hg gibi ağır metallerin tuzları vardır.

H2O2’nin % 3’lük çözeltisi antiseptik olarak kullanılır.İnsan dokuları ve bir çok bakterinin üretmiş olduğu bir enzimle çabucak bozulur.(katalaz) Bilhassa organik maddeler bulunduğunda fazla etkili değildir.KMnO4 ‘ün % 0.1’lik çözeltisi antiseptik etkilidir.O3’ün sudaki çözeleltisi antiseptik olarak kullanılır.Suların dezenfektasyonu için tercih edilir.Cl içme ve yüzme havuzlarının dezenfektasyonunda bromda tercih edilir.I alkoldeki ve sudaki çözeltileri kuvvetli dezenfektan bir maddedir.

Cerrahide deri antiseptiği olarak su ile sulandırılmış tentirdiyot kullanmak gerekir.Yaraların temizlenmesinde en çok tercih edilen antiseptiktir.

I ihtiva eden ve suda eriyen bileşiklere iyodoforlar denir.Suda eritildiklerinde serbest I açığa çıkar.Cl bileşiklerinde olduğu gibi iyodoforlar temiz yüzeylerde daha düşük konsantrasyonlarda kullanıldıkları halde kirli eşyanın temizlenmesinde yüksek tercih edilir.

Kireçli maddeler ki bunlar sönmemiş sönmüş kireç,kireç sütü,kireç koymağı dezenfektan etkili olarak çevre sağlığını tehdit edecek ortam ve materyallerin dezenfektasyonunda çok kullanılırlar.

Organik bileşikler

1.Organik metal bileşikler:Bunlar bilhassa Hg ve Ag bileşikleridir.Daha çok bakteriostatik etkilidirler.Bu nedenle pratikte çok tercih edilmezler.Ag’li bileşikler göz,burun ve boğaz mukozolarında antiseptik olarak kullanılabilirler.Fakat bakteriler üzerine etkili oldukları gibi dokularada zarar verebilirler.O nedenle uzun süreli kullanılmazlar.

2.fenoller:Asit pembe kristaller halindedir.Zayıf bir asit olduğu halde % 3-5’lik çözeltileri kuvvetli bakterisittir.Bu konsantrasyonlarda proteinleri pıhtılaştırır.Bakterilerin vejetatif şekillerini hızlı sporlarını yavaş etki ederek öldürürler.

3.Deterjanlar:Yüzeysel aktif olan bu maddeler protein ve lipidlerle birleşip hücre zarının tahrip ederek veya kimyasal antagonistik etki göstererek mikroorganizmalara etki ederler.3.grupta toplanırlar.

a.Anyonik bileşikler: Sabunlar yüksek yağ asitlerinin Na ve K tuzları ve Nalorin sülfat tuzlarıdır.Anyonik deterjanlar Gram(+) bakterilere etkili oldukları halde Gram(-)’lere etkili leri yoktur.Bunlar genellikle temizlik için kullanılırlar.Sıcak su temizlik etkisini artırır.

b.Non-iyonik gruplar:Polieterler ve poligliserol esterleri olan bileşiklerdir

c.Katyonik maddeler:Bunlar 4 değerli bileşiklerdir.4 değerli amonyum bileşikleri besin ve sütlü maddeler endüstrisinde deterjan olarak kullanılmaktadırlar.Bunlar yağ,protein ve anyonik maddelerle inaktive olabildiklerinden kullanışları sınırlıdır.Benzen klorit(zefron) çok yaygın kullanılan bir katyonik dezenfektandır.

Broken Penis

“You Got Stiffed”
A broken penis? I didn’t know a penis could get broken?

Although it sounds like a bad dream, it can happen and does roughly 700 times per year in the United States alone.

Discussing penis fractures in flippant casual terms almost always causes men to cross their legs in response to the mere thought of this catastrophe. Even Dr.Scratch, the guy who checked my prostate, the seasoned medical professional he is, cringed at the very mention of the problem.

An erect penis is hard – almost like a bone – because it is full of blood under pressure. Imagine a 5-inch length of very lightweight but rigid plastic pipe. If you bend it sharply, it will fracture. A stiffy is similar to that plastic pipe. It’s full of blood, and just under the skin it is encased in a tight canvas like circular ligament – almost like a bandage. If your erect penis is made to bend too hard, you can actually tear that ligament-bandage and break your dick like a wooden matchstick.

The vast majority of these injuries occur during sexual activity. Most patients are, however, so embarrassed that they will often manufacture elaborate stories that involve walking into walls and slamming doors. In these scenarios, the old adage ‘truth is stranger than fiction’ becomes significant.

Plates

Pilates tekniğine ismini veren Joseph Plates, 1880′de Düsseldorf’ta dünyaya geldi.
Astım ve romatizmayla boğuşan ve çelimsiz bir çocuk olan Plates, genç yaşta kayak ve jimnastikle ilgilenerek vücudunu geliştirdi. 1912′de İngiltere’de sirk cambazı, boksör ve dedektiflere kendini koruma dersleri veren Plates, Birinci Dünya Savaşı döneminde düşman ilan edilerek Lancaster bölgesinde kampa alındı.
Kampta hastabakıcılık yapan ve burada kendi tekniğini geliştiren Plates, burada askerlere tekniğini öğretti. İngiltere’de 1918′de pekçok kişinin ölümüne neden olan grip salgınından Plates’in kampındakiler etkilenmeyince uyguladığı teknik ön plana çıktı. Savaştan sonra Almanya’da metodunu geliştirmeye devam eden ve şehir polislerine öğreten Plates, 1926′da ABD’ye göç etti ve stüdyosunu açtı. Graham, Balanchine gibi ünlü dansçıların da öğrencileri arasında yer aldığı Pilates’in yöntemi giderek yaygınlaştı.
21. yüzyılda hala gözde olan plates, Madonna, Hugh Grant, Britney Spears, Julia Roberts gibi ünlüler tarafından benimsendi. Güçlü bir vücut yaratmayı hedefleyen pilates, 30-40 temel hareketle tüm vücut için kondisyon sağlıyor.

Joseph Plates’in “kontroloji” adını verdiği metodu, zihin ve beden bütünlüğü öngören denge nefes ve hareket sistemlerinin bir sentezidir. Eklem ve kemikleri hayat boyu korumak için kas güçlendiren, esneten ve özellikle içsel karın kaslarının kuvvetlendirilmesi esasına dayanan bir sistemdir.
Joseph Plates, egzersizlerini şöyle tanımlamıştı:

“Sadece üç derste farkı hissedecek, on derste farkı görecek ve 20 derste tamamen farklı bir vücuda sahip olacaksınız”.

Pilates egzersizlerinin amacı; karın ve sırt bölgelerini eşit oranda güçlendirip, vücudumuzun üst kısmında sağlam bir iskelet oluşturmaktır. Pilatese göre vücut merkezi, derindeki kaslarla bel kemiğine en yakın kaslardan oluşur. Klasik egzersizlerde zayıf kaslar zayıflama, güçlü kaslar güçlenme eğilimindedir. Bu da dengesiz adale yapısına, kronik bel ağrısı ve sakatlıklara yol açabilir. Pilates’te kas yapısı bir bütün haline getirilir. Kilo vermeseniz de ince görünürsünüz. Sakatlanmaları zorlaşır. Dayanıklılık artar, metabolizma hızlanır.
Her 10 kişiden 8′i, yaşamının bir döneminde, iskelet ve kas sistemi sorununun etkisi altında kalıyor. Omurganın düzgün kullanılmadığı, vücut dengesinin bozuk olduğu oturuş şekilleri, duruş bozuklukları, yanlış oturuş pozisyonlarında uzun süre kalınması ve tekrarlanan hareketler; kaslarda gerilme, yorgunluk ve stres giderek ağrılı kas spazmlarına yol açıyor. Sonucunda kişilerde sırt ve boyun ağrıları şikayetleri ortaya çıkıyor.

Altı Plates Prensibi
1. Konsantrasyon: Plates yaparken hareketlere yogunlaşmak bedenin uyum içinde nasıl çalıştığına ve hangi kasları kullanıp ve hangilerinin kullanılmadığına dikkat etmek gerekmektedir.
2. Kontrol: Plates metodunda konrol için bedenin iyi dinlenmesi ve hareketlerin gösterildiği şekilde uygulanması olası sakatlıkların önlenmesi gerekir.
3. Merkezleme: Plates metodun’da doğru hareket göbek, bel, ve kalça çevresidir. iç organları ve omurgayı yerinde tutan kas sistemlerini içerir. Merkezleme esnemeyi ve uzamayı sağlar.
4. Akıcı Hareket: Hareket acele edilmeden her noktadan tek, tek geçerek ama aynı zamanda hiç duraksamayarak yapılmalıdır.
5. Kesinlik: Hareket belirsizce değil tam yapılmalıdır. Hareketler birbiri ile koordineli olmalıdır.
6. Nefes: Nefes alıp verme panik olmadan sırtın arkasına ve altına derin nefes alıp bütün nefesi tamayıyla dışarı üflemek yoluyla olmalıdır. Böylece yapılan nefes verme hareketinde kanımızı tamamen temizlemiş oluruz.

Kulak Mucizesi

Kulak

Kulak ceninin ana rahmindeki duruşunun şematik olarak aynısıdır. Ve tüm akupunktur noktaları kulak üzerinde bu esasa göre yer almıştır.     

         Şimdii… başınız,boynunuz, beliniz, sırtınız, bacaklarınız, kalçanız, ayaklarınız, omzunuz ağrıdığında yapacağınız tek şey kulaklarınıza masaj yapmak.

                Kulağınızı baş ve işaret parmaklarınızın arasına alarak kulak kepçesinden başlayarak, dayanabildiğiniz kadar güçlü ve sıkarak masaj yapın.

İlk anda bazı noktalar acıyacaktır

( bunlar bedendeki ağrıyan bölgelerin kulaktaki refleks noktalarıdır ).  bir süre sonra bu ağrılar kaybolacaktır.

2 -3 dakika bu masajı yapmanız yeterli olur. İsterseniz uzatabilirsiniz de. Zaten masajın sonuna doğru bedeninize bir sıcaklıklığın yayıldığını hissedeceksiniz. Bunun ardından ağrılarınızın azaldığını ve kaybolduğunu da…

           Hiç bir yan etkisi olmayan bu uygulamayı herzaman her yerde kendinize ve ağrısı olan yakınlarınıza uygulayabilirsiniz.

           Yorulduğunuzda, uzun otobüs yada araba yolculuklarında oturmaktan ağrılara maruz kaldığınızda, çok üşüdüğünüzde ve bedeninizi dengeye kavuşturmak için mucize benzeri bu uygulamayı kullanabilirsiniz.

           Dört tane ağrı kesici aldım. hala ağrıyor diyerek baş ağrısından kıvranan taksi şöförünün ona yaptığım iki dakikalık kulak masajının ardından yaşadığı mutlu şaşkınlıkla benden ücret almadan teşekkürlerle uğurladığını hala hatırlıyorum.

           Önemli olan kulağın her noktasına dokunun. Kulağınız size hemen yanıt verecektir. Kulaklar bedeni hisseder, görür ve duyar. Siz de şefkatli ellerinizi esirgemeyin.

Kalp Krizi Riskini En Aza İndirin !

Gençlik iksiri: yalnizca sarmisak ve limon..Bir alinti:
‘Çok yakin bir dostum ile karlar içinde yürürken benim yazmam için
önemli açiklamalarda bulundu. Babasinin ‘koroner by-pass’ ile üç damari
degisecekken birazdan anlatacagim IKSIR sayesinde yüzde 100 tikali olan
damarlari açilir… Doktorlar hayretlerini gizleyemezler!.. ‘Bu iksiri ilk Rus doktorlari bulmus’ dedi. Ben de
‘Insani  heyecanlandirma da anlat’ dedim. O da anlatti…  Neyi mi?
Temmuz-Agustos aylari arasinda beyaz ve pembemsi renkli çiçekler açan, vatani Orta Asya
olan, eski Misirlilar’in 3 bin yil önce kullandiklari A, B1, C, E vitamini yüklü bir ecza deposunu yani;
Sarimsak ya da sarmisak (Allium sativum) ‘ i… Babasi yaslidir, dostumun. Gögüs agrilari siddetlenmistir. Dört saat sürecek ameliyati kaldiramaz gözüyle baktiklari için umutlarini kesmislerdir ailecek…
Bir arkadasi ‘Ameliyat öncesi bir de bunu deneyin’ der. Onlar da denerler…

Iste o sihirli iksirin terkibi:

Sihirli iksir (tarifi) ;

2 litre limon suyu, 40 dis orta boy soyulmus ve ezilmis sarimsak,  agzi
siki kapanan bir kavanoza koyup üzeri koyu renkli kagit ve bezle kapatilir.

Normal oda sicakliginda 25 gün boyunca her gün çalkalanarak saklanir.
Sarimsaklar iyice eriyince 25 günün sonunda kavanozu açip her sabah aç
karnina yarim veya içilebiliyorsa bir çay bardagi içilir. Kavanoz
bitene kadar içilecek, kapagi hep kapali olacak, içine asla su, seker vs.
karistirilmayacak.

Bu karisimi içtikten sonra en az yarim saat bir sey yiyip içilmeyecek..

Yarim saat geçtikten sonra kahvalti yapilacak. Mümkünse her sabah ayni
saatlerde içilecek.

Iksirin yararlari:

Eski dostumdan bu bilgileri aldiktan sonra bu karisim ile ilgili
yaptigim arastirmada karsima çikan denenmis sonuçlar ise söyleydi:

1- Tüm damar iltahaplarini (vaskulit) tedavi ediyor, tikanan damarlari
açiyor, damar sertligini ve hipertansiyonu önlüyor.

  2- Kolesterol ve lipiti düsürüyor, zararli yaglarin yakilmasini
sagliyor, kilo verdiriyor, (bazal metabolizmayi hizlandirip yaglarin yakilmasini
sagladigi için istahi da açiyor, bu dönemde diyete dikkat etmek
gerekiyor!..) sekeri düsürüyor, pankreasin kendisini
yenilemesini sagliyor.

  3- Böbrek ve safra taslarini eritiyor, idrar söktürüyor, vücuttaki
siskinlik ve tüm dokulardan ödemi kaldiriyor.

  4- Helycobacter pylori adli ülser mikrobunu öldürerek mide ve on
ikiparmak bagirsagi ülserlerinin tedavisini yapiyor.

5- Tüm romatizmal iltahabi önleyip, her türlü romatizmal agrilari
dindiriyor, kireçlenmeyi önlüyor, eklem düzeylerinin yenilenmesini
sagliyor, her türlü agriyi kesiyor.

6- Beyin hücreleri ve tüm sinir sisteminin yenilenmesini sagliyor,
sinirdeki aksiyon potansiyelini düzenleyip ileri-refleks hizini arttiriyor,
felçlere ve vertigoya fayda veriyor.

7-Vücudun bagisiklik sistemini son derece kuvvetlendiriyor ve her türlü
 allerjiyi özellikle damarsal kökenli ve strese bagli cilt allerjilerini
 kökünden kesiyor, kansere karsi tüm vücudu koruyor… Sariliga da cok
iyi gelir.

Evet ilk kez Rus doktorlarin buldugu simdi ABD’de uygulanmaya baslanan
ve de tipta devrim yaratacagi söylenen GENÇLIK IKSIRI iste böyle sevgili
okurlar… BEN DIYORUM KI; DENEMEKTE YARAR VAR…

Av.Dr.Özcan Günergök

Orjinal Link  :

http://yvz.ath.cx/news-komik/articleyvz3.php?id=2276&group=komik.super.tv